מדונה מעולם לא חששה להתנצח עם העולם הקתולי, ולפעמים היה נראה שהאומנות שלה ניזונה מהתכתשויות ועקיצות שהיא שולחת לעבר הכנסייה לצד הביקורת שהאפיפיור ומאמיניו שולחים לעברה.
בסוף השבוע האחרון היא פתחה חזית נוספת – כשהעלתה לסטורי שלה תמונות שייצרה בבינה מלכותית, שבהן היא עומדת לצד האפיפיור פרנציסקוס, שנצמד אליה ושולח ידיים פלרטטניות. לצד התמונות היא כתבה: "להיכנס לסופ"ש כמו..." ו"זו הרגשה טובה להיראות".
כמובן שהגולשים לא יכלו לעבור על כך בשתיקה ומיהרו להגיב: "למה היא עושה את זה?" תהה גולש, שכנראה לא מכיר את הצד הפרובוקטיבי של הזמרת. אחר נזף: "זה לא אתי ולא בסדר" ושלישי שאל: "מה לא בסדר איתה?". אחר טען: "הבינה המלאכותית הרחיקה לכת", כאילו שדווקא התמונות של מדונה הן אלו שהפכו את הבינה המלאכותית לנושא בעייתי. "היא נואשת להישאר רלוונטית" טען גולש לא משועשע אחר.
אחרים לקחו את התמונות פחות קשה - אחד התלוצץ: "סוף סוף היא מצאה חבר בגילה", ואחרת כתבה: "מדונה השובבה". אחד נוסף הסיק את המסקנה המתבקשת: "מדונה רוצה לעשות את זה עם האפיפיור!?".
כאמור, הסיכסוך של מדונה, שמזדהה כקתולית, התחיל עוד בימים שבהם התפרסמה לראשונה ולאורך הקריירה הארוכה שלה הצליחה להכעיס כמה וכמה אפיפיורים. האפיפיורים מתחלפים אבל מדונה לעולם נשארת.
הקליפ ללהיט Like A Prayer שבו מופיע גבר שחור בדמות ישו, הוביל לשערוריית ענק שעלתה לה בין היתר בחסות שפפסי הייתה אמורה להעניק לסיבוב ההופעות העולמי שלה. האפיפיור דאז, ג'ון פול השני, קרא למעריציה להחרים אותה ולא ללכת להופעות שלה. בסיבוב עצמו, איימו לעצור אותה באיטליה בגלל מעשים פרובוקטיביים שעשתה במהלך ההופעה (היא לא נעצרה בסוף, וכמו שאנחנו מכירים את מדונה – כנראה הצטערה על כך).
בשנת 2006 היא שוב הכעיסה את הוותיקן כשבסיבוב ההופעות Confessions Tour היא שרה בעודה קשורה לצלב ענק. הארכיבישוף איטלקי ארסיליו טוניני הביע את זעמו ואמר בשמו של האפיפיור בנדיקטוס השישה עשר: "הפעם הגבול באמת נחצה. ההופעה היא ביזיון לאמונה וחילול הקודש".
בשנת 2015 היא התבדחה בריאיון על כך שהיא והאפיפיור שהו בניו יורק באותו זמן: "הוא עוקב אחריי. או שהוא מעתיקן או שהוא מאוהב בי בסתר". עוד אמרה: "נודיתי מהכנסייה הקתולית שלוש פעמים. זה מוכיח שלוותיקן באמת אכפת".
במאי 2022 היא הגדילה לעשות וצייצה לאפיפיור: "אני קתולית טובה, אני נשבעת! כלומר, אני לא נשבעת. חלפו כמה עשורים מאז הווידוי האחרון שלי. האם יתאפשר לנו להיפגש יום אחד ולשוחח על כמה נושאים חשובים? נודיתי מהכנסייה כבר שלוש פעמים, וזה לא הוגן לדעתי. שלך, מדונה". כנראה שבקשתה נותרה ללא מענה.
בשנה שעברה היא שלחה אליו ספק עקיצה ספק מחווה, כשבזמן שהותה באיטליה לבשה בגד עם דמותו המצוירת כשעל גבו כנפיים. מעצבי החולצה, וויל קובאל ואייבל קפדה לוקה, סיפרו שמדובר ברפרנס למשפט מפורסם של מדונה: "אני רוצה לראות את האפיפיור לובש חולצה שלי".
